Seit 1960 trat Schmidt als Pianist auf - vorwiegend mit zeitgenössischer Musik und war einer der ersten in Deutschland, der Werke von John Cage aufführte. Er dirigierte verschiedene Orchester u.a. Wiener Sinfoniker, Radio Sinfonie Orchester des NDR, eine Neue Musik Reihe mit den Bochumer Sinfonikern und das von ihm gegründete Dortmunder Ensemble für Neue Musik. Seine Kompositionen Hexapussy und Ilgom wurden 1967 in Frankfurt und 1968 bei Radio Stuttgart uraufgeführt. Schmidt war Kapellmeister am Stadttheater Aachen und unterrichtete Musical und Chanson an der Schauspielschule Bochum. Außerdem komponierte er Musik für verschiedene Film- und Theaterproduktionen.
Von 1969 bis 1978 arbeitete er ausschließlich mit Can.
Sein künstlerisches Schaffen nach Can umfasst unterschiedlichste Arbeiten wie Orchester Musik I - IV eine Auftragsarbeit der Stadt Hamburg (uraufgeführt vom NDR Sinfonie Orchester unter seiner Leitung) die Solo-Alben Toy Planet, Musk At Dusk, Impossible Holidays, Anthology Soundtracks 1978 - 1993 (3CD Box Set) und die Oper Gormenghast, sowie über 120 Filmmusiken.
Schmidt's Fantasy-Oper Gormenghast hatte 1998 im Opernhaus Wuppertal Premiere. Der Times-Kritiker Rodney Milnes schrieb damals: "Hätte Richard Strauss Rockmusik geschrieben, hätte sie genau so geklungen – glorios und auf schamlose Art sinnlich." Eine Neuinszenierung des Werkes erfolgte 2004 im Weltkulturerbe Völklinger Hütte und im Grand Theatre Luxembourg.
1997 engagierte Irmin Schmidt für die Produktion seiner Oper Gormenghast den Toningenieur, Programmer und Sounddesigner Jono Podmore (Künstlername: Kumo).
Aus dieser Zusammenarbeit ergab sich das Projekt Masters Of Confusion. Den ersten Liveauftritt hatte das Duo, dessen einzigartige Musik sich aus den vielseitigen musikalischen Erfahrungen der beiden speist, auf der Can-Solo-Projects-Tour anläßlich Can's 30igstem Geburtstag.
Die Arbeit am ersten gemeinsamen Album von Irmin Schmidt und Kumo begann 2001 parallel zu zahlreichen Festivalengagements, unter anderem beim Sonar-Festival Barcelona und London Jazz Festival. Die weltweite Veröffentlichung des Album "Masters of Confusion" auf Spoon/Mute Records folgte im September 2001.
Im selben Jahr wurde als Auftragsarbeit für das Festival "elektronic" die Klanginstallation Flies, Guys and Choirs im Barbican Center London uraufgeführt.
Seit 2002 gab das Duo weitere Konzerte in ganz Europa, unter anderem beim Montreux Jazz Festival.
2003 nahm Schmidt, gemeinsam mit den Bandmitgliedern Liebezeit und Czukay, den ECHO für das Lebenswerk der Gruppe CAN entgegen.
2005 bekam er den Kompositions-Auftrag der Deutschen Oper Am Rhein für die Musik zum Ballet La Fermosa (Choreographie Youri Vamos)
Das Ballet hatte am 1.3.2008 in Düsseldorf Premiere. Nur einen Monat später erschien am 14. April. 2008 das zweite Album von Irmin Schmidt & Kumo: Axolotl Eyes. Als Bonus liegt dem Album eine 5.1 Surround Sound-DVD der Sound Installation Flies, Guys and Choirs bei. Diese Arbeit kombiniert surreal bearbeitete Bilder aus der Natur mit der subtilen, auf stille Art eindringlichen Environmental Music der Klanginstallation. Noch im gleichen Jahr wird auch eine weiter Anthology Soundtrack sowie der Original Score zu Wim Wenders letzten Kino Film Palermo Shooting veröffentlicht.